项目名称  伊班膦酸钠注射液及原料

申报类别  化药6类：原料、注射液

         本品原料及片剂保护期至2009年5月，即可申报。

项目简介

【药理毒理】伊班膦酸属双膦酸盐化合物，能特异地作用于骨组织，对骨骼的特异性选择作用是由于双膦酸盐对骨骼中的无机物具有高度亲和性。双膦酸盐通过抑制破骨细胞的活性起作用，但其确切的作用机理尚不清楚。体内试验中，伊班膦酸能预防因性腺功能丧失、维甲酸类化合物、肿瘤或肿瘤提取物引起的骨质破坏。通过对Ca45的代谢动力学研究和试验中观察到与骨结合的带放射性标记四环素从骨骼中的释放，证实了伊班膦酸能抑制骨的内源性重吸收。当伊班膦酸的剂量远高于药理学有效剂量时，对成骨过程无任何影响。研究表明，伊班膦酸抑制肿瘤引起的溶骨现象、尤其对肿瘤性高钙血症的临床治疗特点是能使血钙水平和尿钙排泄下降。

【适应症】肿瘤引起的病理性（异常），血钙升高（高钙血症）。用于绝经后妇女骨质疏松症的治疗。

【规格】1ml：1mg   2ml：2mg

国内生产上市情况

目前国内仅有两家药厂获得生产批准文号， 河北医科大学制药厂和南京恒生制药厂。

伊班膦酸钠及其注射剂经国家药品监督管理局审查、于2001年6月批准上市，用于治疗癌症引起的高钙血症。截止2003年12月河北医科大学制药厂生产的伊班膦酸钠及其注射剂，行销全国26个省市500家大型医院，新增利润1194.9万元。获得了良好的经济效益和社会效益。比同类的阿仑膦酸作用强10倍；不仅可以口服，且可注射，对食道和胃肠道刺激性小，使用范围广；作用起效快，维持时间长。

品种概述

本品为双膦酸盐类骨吸收抑制剂，可能主要通过与骨内羟磷灰石结合，抑制羟磷灰石的溶解和形成，从而产生抗骨吸收的作用。伊班膦酸钠属第3代二膦酸盐类药物，是迄今为止本类药物中抑制骨重吸收能力最强、毒性最低的药物。本文综述了伊班膦酸钠用于治疗癌症骨转移或肿瘤引发的高钙血症的临床资料以及伊班膦酸钠的临床药动学资料，并对该药的临床安全性进行了评价。此外,国外正在进行伊班膦酸钠治疗绝经后骨质疏松症和变形性骨炎的临床试验,获得良好效果。

恶性肿瘤晚期常出现不同程度的骨转移,约有20％～80%的晚期实体性肿瘤发生骨转移。骨转移癌引起的骨痛、病理性骨折、高钙血症、脊髓压迫以及相关治疗带来的痛苦，将严重影响患者的生活质量、独立生活能力。骨转移癌疼痛的机制为:肿瘤转移至骨组织,引起破骨细胞活性增加导致骨质溶解即溶骨性骨破坏,同时，肿瘤细胞能分泌一些致痛介质如前列腺素、乳酸等,从而加重疼痛。目前，止痛方法很多,如三级梯止痛疗法、局部放疗、同位素内照射和双膦酸盐类药物治疗等。各种治疗方法均有利弊，局部放疗对局限性骨转移癌疼痛疗效确切,但不适宜多处广泛骨转移患者；同位素内照射治疗骨髓抑制严重，并且有可能增加病理骨折发生率；三阶梯止痛疗法虽广泛应用，但随着病情的进展、药物升级，大剂量的应用其毒副反应又增加了患者的痛苦和治疗难度。目前，骨转移癌的临床治疗以减轻疼痛，预防、减少或推迟骨相关事件的发生作为目标。

双膦酸盐药物（Bisphosphonates,BPs）是过去30年发展起来的一类新药物，主要用于预防和治疗恶性肿瘤骨转移及骨代谢性疾病。习惯上，依其作用强度或上市时间将其分为三代。早期第一、二代双膦酸盐药物可有效缓解骨痛，但对肾脏有严重潜在的毒副作用。伊班膦酸钠作为第三代双膦酸盐的代表，其作用强度更高，使用剂量更小，疗效更持久，肾脏安全性好，毒副作用更低。伊班膦酸钠作为骨质吸收抑制剂，其作用机制为：①抑制破骨细胞的活性，并诱导破骨细胞凋亡；②抑制肿瘤细胞与骨组织的黏附，防止出现新的转移灶和已转移灶的进一步进展、扩大；③抑制肿瘤细胞产生的基质金属蛋白酶的水解活性，从而抑制骨溶解过程；④对受累骨的修复作用。有报道，伊班膦酸钠在体外除可诱导破骨细胞凋亡之外还可促进多种肿瘤细胞如乳腺癌细胞、骨髓瘤细胞、前列腺癌细胞凋亡。伊班膦酸钠在体内有无抗肿瘤作用目前尚不清楚，有待进一步研究。在本组病例中，88.9%患者的骨痛症状得到明显缓解；同时，由于疼痛的减轻，83.3%患者的活动能力获得明显改善。预防性应用二膦酸盐对于早期骨转移的疗效优于治疗性用药，长期应用也不影响骨矿化。然而，二膦酸盐虽能减少骨病变，但并不能使病变骨完全恢复至正常，也不能减少晚期癌症患者其他脏器的转移发生率。静脉应用双膦酸盐的常见副作用是急性期上感样反应，表现为发热、骨骼肌肉疼痛等症状。初次使用可高达30%左右，随后逐渐降低，一般维持在15%。本组应用伊班膦酸钠发生副作用者共9例，占12.5%，远低于第一、二代双膦酸盐，更加安全、可靠。

伊班膦酸钠是目前治疗骨转移癌的有效药物，可快速缓解急性疼痛，具有显著的肾脏安全性，临床使用方便，具有良好的临床应用前景。目前，伊班膦酸钠的停用标准尚未统一。在骨转移进展期显然不能停用,但在稳定期或消退期是否继续用药，何时停药尚缺乏对照研究。今后，在伊班膦酸钠的个体化应用上，还有待进一步摸索，制定出合理、有效的最佳用药方案。

   伊班膦酸钠注射液2009年初获得国家食品药品监督管理局（SFDA）批准增加新适应证——除恶性肿瘤骨转移相关骨骼事件外，用于绝经后妇女骨质疏松症的治疗，成为国内首个静脉用治疗骨质疏松症的药物。
     骨质疏松症是一种广泛流行、严重危害人类健康的以骨量减少、骨脆性增加为特征的全身代谢性疾病。目前，我国骨质疏松症患者（包括骨量减少者）约有9000万人，其中60~69岁老年妇女骨质疏松症发生率为50%~70%。
    目前，治疗骨质疏松症最常用的药物是第二代双膦酸盐类药物——口服的阿仑膦酸钠和利塞膦酸钠，其存在服药间隔时间短（最长的为1周）、生物利用度低、服药程序繁琐、患者需严格遵从等弊端。作为第三代双膦酸盐类药物，经北京协和医院、中国人民解放军总医院和上海交大附属第六人民医院共同完成的多中心、随机对照试验研究显示，与对照组（口服阿仑膦酸钠70毫克，每周1次）相比，伊班膦酸钠注射液（每3个月静脉滴注1次，每次2毫克）对腰椎骨密度、股骨颈骨密度、大转子骨密度的增加无显著差异，而抑制骨吸收的作用强于对照组；且患者耐受性好，可长期使用；因静脉给药，不受上消化道不良反应的困扰。另外，由于较长的用药间隔——仅需每3个月使用1次（每次2毫克），大大改善了患者的依从性，优化了临床治疗效果。

研究进展：本项目现已完成工艺及质量研究相关工作，待报生产。

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